안녕하세요! 닥터부입니다~
오늘은 ' 오르니틴 트랜스 카바미라제 결핍 [ornithine transcarbamylase deficiency] '에 대해 알아보고 정리하겠습니다!
오르니틴 트랜스 카바미라제 결핍
[ornithine transcarbamylase deficiency]
개요
오르니틴 트랜스카바미라제(Ornithine transcarbamylase deficiency, OTC) 결핍증은 X연관우성으로 유전되는 유전성 요소회로계대사이상 질환이며 남아에서 증상이 심합니다. 수유시작 후 3-7일에 구토, 보챔, 의식소실, 경련의 증상과 고 암모니아혈증을 보이는 신생아 형과 영아기 이후에 간헐적인 의식변화, 운동실조, 발달지연, 경련 등이 동반되는 지발형(증상이 늦게 나타남)이 있습니다. 요소 회로 이상 중에서 가장 흔하게 발생하며 14,000명의 신생아 중 한 명의 빈도로 발생합니다.
OTC 결핍증의 진단은 혈액에서 암모니아가 상승되어 있고, 아미노산 분석에서 글루타민(glutamine), 글루타민산(glutamic acid), 알라닌(alanine) 등이 상승하고 시트룰린(citrulline)은 감소되고 소변에서 오로트산(orotic acid)이 다량 배출될 경우 의심하며 확진은 유전자 분석으로 가능합니다.
치료는 급성기에 혈액투석으로 암모니아 중독증상을 경감시키고 장기적으로는 저단백식이, 암모니아생성 전구물질을 배설시키는 약제들을 복용합니다. 간이식이 성공적이라면 질환이 완치될 수 있습니다.
원인
OTC 결핍증은 오르니틴 트랜스카바미라제(ornithine carbamylase)의 결핍에 의해 발생합니다. 요소 회로 이상 중에서 유일하게 X-연관 우성유전(X-linked dominant)을 합니다. 유전자는 X염색체의 단완(Xp2.1)에 위치하며, 이 유전자의 돌연변이에 의해 ornithine carbamylase 결핍이 발생됩니다.
ornithine carbamylase는 요소회로에서 carbamylphosphate와 ornithine의 결합을 촉매하여 시트룰린을 형성하는데 관여하는 효소로 결핍될 경우 고암모니아혈증이 초래되고 이와 관련된 다양한 신경학적 증상이 초래됩니다.
증상
전형적인(classical) OTC 결핍증의 경우 반접합자(hemizygote)인 남아가 신생아기 또는 조기 영아기에 기면, 구토, 혼수, 그리고 심한 정도의 고암모니아혈증과 고글루타민혈증(hyperglutaminemia)이 관찰되며 거의 대부분이 사망에 이르고 생존하여도 심각한 신경학적 후유증을 남깁니다.
지발형(late onset) OTC 결핍증은 신생아기 혹은 조기 영아기를 지나 다양한 시기에 간헐적이면서 경한 신경학적 증상을 나타내는 경우를 말합니다. 이형 접합자(heterozygote)인 여성 보인자는 무작위 성염색체 불활성화(random X-chromosome inactivation)에 의해, 어떤(정상 또는 돌연변이) 대립유전자가 활성(active) X 염색체에 표현되느냐에 따라 양상이 달라집니다. 이형 접합자인 여성 보인자의 10% 정도의 경우에서 과도한 단백의 섭취나 감염증의 발생 등과 같은 요인이 있을 때 심한 신경학적 증상 즉 기면, 운동실조, 진행성의 뇌증, 발달장애가 관찰됩니다.
그러나 변이 양상이 다양하여 임상증상 역시 반접합자(hemizygote)인 남자나 여성보인자 모두에서 다양하게 나타납니다. 최근 남아에서 부분 효소 결핍으로 인해 증상이 경하고 늦게 발현한 경우들이 보고되었습니다.
영아기에는 모유 식이에서 이유식으로 이행하거나 생우유로 바꿀 때, 소아나 성인의 경우에는 고단백 식이나 감염, 스트레스, 외상과 관련되어 증상이 발현되는 경우가 많습니다. 진단 전 많은 환자들이 고기 섭취를 싫어하고 저단백 식이나 채식을 주로 하는 경향이 있습니다. 그러나 증상 자체가 비특이적이거나 경한 경우에는 단백 섭취를 끊거나 정맥 내 포도당 주입만으로도 증상이 소실되므로 진단이 놓쳐지거나 지연되는 경우가 흔합니다.
진단
뚜렷한 감염의 원인 없이 패혈증 소견을 나타내는 신생아, 어느 연령에서든지 설명할 수 없는 간헐적인 구토와 신경학적 이상, 운동실조 등을 나타내는 경우 대사질환의 가능성을 염두에 두고 혈장 아미노산을 검사해야 합니다.
고암모니아혈증이 가장 두드러진 대사 이상입니다. 보통 700umol/L (1000ug/dL)이상이며 250umol/L (400ug/dL) 이상이면 혼수상태가 되고 동공이 확장되어 고정됩니다. 고암모니아혈증을 나타내는 질환으로는 요소회로장애 외에 유기산혈증, lysinuric protein intolerance(LPI), hyperammonemia-hyperornithinemia-homocitrullinemia(HHH) 증후군 등이 있는데 혈장 아미노산 분석과 요 유기산 분석을 시행하여 감별해야 합니다.
증상이 있을 때 검사하여야 정확한 결과를 얻을 수 있다는 것을 반드시 기억해야 합니다. 정상 신생아에서 암모니아농도는 50umol/L 이하이며 100 umol/L이상으로는 상승하지 않습니다. 그러나 채혈방법이나 운동에 의해 150umol/L 이상으로 상승할 수 있어서 임상증상과 검사소견이 맞지 않을 때는 반복검사를 하거나 글루타민이 상승되어 있는 것을 확인해야 합니다.
고암모니혈증과 함께 혈장 아미노산 분석에서 시트룰린의 감소와 고암모니아혈증에 따른 이차적인 현상으로 글루타민(glutamine), 아스파테이트(aspartate), 알라닌(alanine)의 가벼운 증가를 보이고, 소변 유기산 분석에서 오르트산(orotic acid)이 현저하게 증가된 경우 OTC 결핍증으로 진단할 수 있습니다.
고암모니아혈증에 의해 호흡중추가 자극되어 호흡성 알칼리혈증(alkalosis)을 나타내며 대사성 산증이 없는 것이 유기산 혈증과 감별하는데 도움을 줍니다.
확진은 간 생검에서 ornithine carbamylase의 활성도를 측정하는 것입니다. 조기에 발현하고 증상이 심한 남아의 경우 정상 활성도의 1% 미만으로 감소되어 진단적 가치가 있으나 늦게 발현하고 증상이 경한 여아의 경우 돌연변이 대립유전자가 있는 X 염색체의 활성화 정도에 따라 간조직도 다양한 ornithine carbamylase 활성도(정상 10-40%)를 나타내어 진단이 애매한 경우가 많습니다.
Ornithine carbamylase 유전자의 DNA 분석으로 70%에서 돌연변이를 확인할 수 있습니다.
알로퓨리놀(Allopurinol)을 투여한 후 소변 내 오로틱산(orotic acid)의 배설 증가를 보는 간접적인 방법이 보인자 진단의 가장 예민하고 안전하며 민감한 방법으로 알려져 있습니다. 그러나 이로서 검출하지 못한 예도 보고되어 있습니다.
산전진단은 태아의 간 생검으로 효소 분석을 하는 것이나 유산의 위험이 있어서 융모막세포나 양막세포를 이용하여 DNA 분석을 합니다.
치료
급성기 치료
Ornithine carbamylase결핍에 의한 신생아기의 증상이 심한 고암모니아혈증의 경우 혈액 투석 및 복막 투석을 하고 안식향산(sodium benzoate), 페닐아세트산(phenyl acetate,0.25g/kg) 와 아르기닌(arginine, 2mL/kg of a 10% solution) 주사로 암모니아를 낮추는 적극적인 치료를 합니다. 대부분의 환아가 투석이 필요하고 때로 체외막산소화요법(ECMO, extracorporeal membrane oxygenation) 등을 하기도 합니다.
장기 치료
급성기 이후에는 저단백 고탄수화물식이(탄수화물 섭취량 1.0-1.5g/kg/일)를 하며 저단백식이의 경우 대개 0.5-1g/kg/일이 필요한데 출생 후 첫 6개월까지는 성장에 필요한 단백질 양은 많아지나 요소회로를 통해 배설되는 양은 상대적으로 적으므로 2g/kg/일까지 증량할 수 있습니다. 필수 아미노산인 아르기닌 (200-400mg/kg/일)의 보충이 필요하며 시트룰린을 대신 사용할 수 있습니다.
고암모니아혈증 개선을 위해 안식향산과 페닐 아세트산(phenyl acetic acid) 또는 부페닐(phenyl butyrate)을 경구 투여하여 암모니아치를 200mg/dL이하가 되게 합니다. 암모니아는 신장을 통해 거의 배설되지 않으나 안식향산 투여에 의한 마뇨산(hippuric aicd)의 요중 배설과 페닐 아세트산 투여에 의한 phenylacetyl glutamine의 요중 배설이 증가되어 효과적인 치료가 이루어집니다. 부페닐의 경우 1mol당 2mol의 암모니아가 제거되어 암모니아 1mol만이 제거되는 안식향산보다 효과적이나 맛이 좋지 않아 순응도가 떨어질 수 있습니다.
치료에 대한 효과를 판정하는데 혈장 글루탐산(glutamine)치가 가장 좋은 척도이며 치료가 잘 되지 않는 경우 글루탐산이 암모니아보다 먼저 상승합니다. 따라서 글루탐산 치를 정상범위(1,000 umol/L)로 조절하는 것이 중요합니다.
감염이 있는 경우 단백질 섭취를 줄이고 열이 나는 경우 간독성이 있는 아세트아미노펜(acetaminophen)보다 이부프로펜(ibuprofen)의 사용이 추천되며 진토제(antiemetics)의 사용은 고암모니아혈증의 증상이 감춰질 수 있으므로 주의를 요합니다.
간이식이 효과적인 치료법입니다.
신생아시기에 발생하고 증상이 심한 경우 거의 대부분 사망하고 생존하여도 심각한 신경학적 후유증을 남깁니다. 후기 발현형의 경우도 사망할 수 있으며 신생아형보다는 가벼우나 지속적이고 반복적인 고암모니아혈증으로 인한 뇌손상으로 인해 경하거나 중등도의 지능발달지연을 보입니다. 그러나 철저한 식이요법, 약물투여 및 관리에 의해 고암모니아혈증의 빈도가 감소되고 환아의 지적인 능력이 안정화 되었다는 보고도 있습니다.
문제
A 2-week-old boy presents to the emergency department because of unusual irritability and lethargy. The patient is admitted to the pediatric intensive care unit and minutes later develops metabolic encephalopathy. This progressed to a coma, followed by death before any laboratory tests are completed. The infant was born at home via vaginal delivery at 39 weeks' gestation. His mother says that the symptoms started 4 days after birth, but since he only seemed "tired" she decided not to seek medical attention. Further testing performed at autopsy shows hyperammonemia, low citrulline, and increased orotic acid. Which of the following enzymes is most likely deficient in this patient?
| A. Branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase B. Cystathionine synthase deficiency C. Homogentisic acid dioxygenase D. Ornithine transcarbamylase E. Propionyl-CoA carboxylase |
| Explanation: Correct answer D: Ornithine transcarbamylase deficiency is an X-linked recessive disorder and the most common urea cycle disorder. It manifests early in a newborn baby boy who appears well initially, but by the second day of life he becomes irritable, lethargic, and stops feeding. A metabolic encephalopathy develops and this can progress to coma and death without treatment. Ornithine transcarbamylase forms citrulline from carbamoyl phosphate and orotic aciduria presents because excess carbamoyl phosphate is shunted into the uridine monophosphate (UMP) synthetic pathway in which orotic acid is an intermediate. The diagnosis can be made by the combination of hyperammonemia, low citrulline, and increased orotic acid, but the definitive diagnosis requires specific enzyme testing. The treatment of this condition relies on a low protein diet to prevent hyperammonemia and the use of benzoate or phenylbutyrate to chelate nitrogen. [caption id="attachment_161798" align="aligncenter" ] CPSI (carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency) Image by Lecturio. OTC: ornithine transcarbamylase deficiency ARG: argininemia (arginase deficiency) ASL: argininosuccinic aciduria (argininosuccinic acid lyase deficiency) ASS: citrullinemia (argininosuccinic acid synthetase deficiency)[/caption] Option A: This enzyme is deficient in maple syrup urine disease; it is responsible for the catabolism of the branch-chain amino acids (Val, Ile, and Leu). It usually manifests early in life with hypotonia, weight loss, lethargy, and a characteristic ‘maple syrup odor’ in the urine. Option B: This enzyme is deficient in homocystinuria; it usually presents with early-onset deep vein thrombosis, myocardial infarction (before the second decade in life), and marfanoid changes. Option C: This enzyme is deficient in alkaptonuria which results in an inability to breakdown homogentisic acid. It causes ochronosis, darkening of the sclera, and urine that turns dark upon contact with air. Option E: This enzyme deficiency is characteristic of the propionic acid pathway that causes propionic acidemia. It is characterized by ketoacidosis not associated with hyperglycemia. Learning objective: Suspect ornithine transcarbamylase deficiency in any newborn who presents with hyperammonemia, low citrulline, and orotic aciduria. Rapid diagnosis and treatment are necessary because the disease may progress quickly to metabolic encephalopathy. |
| Book References: First Aid for the USMLE Step 1 (2021, 31st ed): 83 First Aid for the USMLE Step 1 (2020, 30th ed): 83 |
참고자료
https://terms.naver.com/entry.naver?docId=2354076&cid=51362&categoryId=51362
오늘은 여기까지 정리하겠습니다!
감사합니다!
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